هرچند که نام جندی شاپور با نام شاپور ساسانی عجین گشته، ولی به واقع می‌توان گفت بنای اولیه این شهر بسیار کهن است. به نظر می‌رسد که تاسیس اولیه آن به دوران ما قبل تاریخ و زمان ورود آریایی‌ها برسد ولی بعدا توسط شاپور تجدید بنا شده است. منظور اولیه او از این تجدید بنا که به‌وسیله اموال غارت شده شهر انطاکیه و نیروی کار اسیران رومی صورت گرفته بود، ایجاد مسکنی برای استقرار اسیران رومی و یونانی و استفاده از تخصص‌های آنان بود.
اما چه چیز باعث شد که در طول زمان این شهر تا حدودی تغییر کاربری داده و چهره آن به صورت شهری مبتکر و پیشرو در علوم زمان بهخصوص علوم یونانی و هندی درآید؟ به نظر می‌رسد که علت آن را در دو مقوله مجزا از هم باید جست‌وجو کرد:
علت اول اهتمام شدیدی بود که پادشاهان ساسانی که به نوعی یک حکومت دینی تشکیل داده بودند، نسبت به جمع‌آوری کلیه بخش‌های پراکنده اوستا و آموزه‌های دینی زرتشتی داشتند. قسمت عمده کتاب مقدس زرتشتیان که بیشتر شامل قسمت‌های علمی آن است، به دلیل حمله اسکندر و پس از آن بی‌مهری و کم‌توجهی پارتیان، پراکنده شده بود و اکنون ضرورت جمع‌آوری آن به طرز محسوسی احساس می‌شد. مورخ شهیر تاریخ ساسانیان، کریستین سن در این خصوص چنین می‌گوید:
«کتب مذهبی اوستایی در اثر بقای کیش زرتشتی در دوران تاریک غلبه اسکندر و سال‌های بعد از آن، همچنان محفوظ مانده بود، ولی آثار اوستایی در زمینه‌های غیردینی مانند طب، نجوم، جغرافیا و فنون به‌طور عمده به هندوستان، یونان و کشورهای دیگر پراکنده شده بود. اکنون جمع‌آوری مجدد این آثار وجهه همت شاپور قرار گرفت و دستورات لازم درباره آن صادر شد. ظاهرا در این دوره در ریشهر، ناحیه‌ای در شوش هیاتی از نویسندگان تاسیس شد که کارشان ثبت مطالب مربوط به نجوم و علوم سری به زبان مخصوص و شاید با علامات رمزی به نام گشتک بود...»
دومین عاملی که انباشت و پیشرفت علوم دنیای قدیم را در این شهر باعث شد، ماجرای مهاجرت علمای نسطوری بود که مقارن این دوره به جندی شاپور آمده و تحولی عمده در تاریخ آن ایجاد کردند.
خلاصه ماجرا از این قرار بود که شهر الرها یا ادسا به دلیل موقعیت سوق الجیشی و مهمش همواره مورد توجه دانشمندان یونانی و ایرانی قرار داشت و مدرسه معروفی به همین نام در آنجا ساخته شده بود. الرها یک شهر کاملا یونانی بوده و به دلیل نفوذ فراوان کلیسا و علمای مسیحی بهخصوص پاپ سایه‌ای از تعصب مذهبی بر آن گسترده شده بود و این درست برخلاف جندی شاپور بود که از هر تعصبی فارغ و آزاد بوده و محدودیتی برای دانشمندان نداشت.
تعدادی از علمای متعصب مسیحی که همواره هرگونه نوآوری در زمینه مسائل علمی را بدعت در دین به حساب می‌آوردند پس از مدتی با اسقف‌هایی که در این دانشگاه مشغول تدریس علوم مختلف و بهخصوص پزشکی بودند دچار اختلاف نظر شده و این اختلاف‌نظر را به پاپ منتقل کردند. پاپ هم از طرف کلیسای مسیحی مدرسین مدرسه را تکفیر کرده و به دنبال آن مدرسه الرها توسط امپراتور روم بسته شد. جماعت علمای حاضر در دانشگاه هم که آوازه جندی شاپور را شنیده بودند به آنجا سرازیر شدند. شاید یکی از دلایل مهم چنین مهاجرتی آزادی مذهبی و صلح و امنیتی بود که بر شهر جندی شاپور حاکم شده بود. حدود یک قرن صلح و امنیت که حاصل اتمام جنگ‌های بین ایران و روم بود باعث شده بود که تدریس علوم و بهخصوص علوم پزشکی به روال عادی درآمده و به این طریق علوم یونانی از طریق مهاجرین شهر الرها به ایران سرایت کرد. شدت این تاثیرپذیری به حدی بود که مدرسه جندی شاپور کاملا تحت نظر علمای نسطوری اداره می‌شد. «سیریل الگود» محقق توانمند تاریخ پزشکی ایران در این باره می‌گوید: «هنگامی که شاپور بر تخت سلطنت نشست، شهر را وسعت داد و تاسیس دانشگاه نیز در آن شهر به وی نسبت داده شده است تصور می‌شود این دانشگاه تحت‌نظر اولیای کلیسای نسطوری اداره می‌شده زیرا پزشکان و روحانیون موظف بودند هر روز پیش از آغاز خدمت روزانه در مراسم دعای صبحگاهی شرکت جویند.»
از سیر تحولات مدرسه جندی شاپور در بقیه دوران حکومت ساسانیان اطلاع چندانی در دست نداریم و همین قدر می‌دانیم که پزشکان متبحری از این مدرسه به اطراف کشور و حتی کشورهای همجوار گسیل می‌شده‌اند که نام برخی از آنان در آثار بزرگانی چون سعدی، جاودانه شده است.
مقارن ظهور اسلام مدرسه در اوج اقتدار علمی خود به سر برده و غنای آن زمینه‌ساز تحولات بعدی در علم پزشکی شد. شهر در سال ۶۳۶ میلادی به سردار سپاه اسلام تسلیم شد و دوراندیشی مسلمانان و آوازه علمی دانشگاه باعث شد که از گزند حوادث مصون بماند تا سال‌های سال همچنان به عنوان پرچمدار علوم پزشکی دنیای قدیم و بهخصوص علوم یونانی مطرح باشد. گرچه با مهاجرت استادان مبرز آن به بغداد کم کم خورشید پرآوازه آنجا رو به غروب رفت و بغداد جای آن‌را گرفت ولی همواره شهرتش به عنوان زمینه‌ساز تحولات و پیشرفت‌های علم پزشکی در اسلام باقی ماند.
به عنوان نکته پایانی این بخش دو اظهارنظر از دو نفر از پژوهشگران تاریخ تمدن اسلامی را برای مزید اطلاع خوانندگان محترم می‌آورم. سیریل الگود می‌گوید: «از جمله، طب عرب در زمان مامون از منابع مختلفی فراهم شده و از همه بیشتر مدیون افکار یونانیان بود و این از روزی که داریوش، دموکدس را مجبور ساخت مهارت علمی خود را به کار اندازد روز به روز افزایش می‌یافت. با وجود این درست نیست بگوییم که مطالعه آثار یونانی نخستین بار به وسیله خلفای عباسی امکان‌پذیر شده است زیرا اصول طب که در جندی شاپور متداول بوده نیز تا اندازه زیادی یونانی بوده و تصور می‌رود مدت‌ها پیش از چیرگی عرب بر ایران، ترجمه‌های سریانی در کتابخانه بیمارستان موجود بوده است. به همین نحو نباید افتخار گشایش عصر ترجمه را که در زمان مامون در بغداد معمول شده و به اوج خود رسیده بود به این خلیفه منسوب دانست.»
همچنین سیدحسین نصر در اظهارنظری مشابه معتقد است: «پیوستگی بزرگ میان طب اسلامی و یونانی را باید در پزشکی اواخر عصر ساسانی خصوصا در مدرسه جندی شاپور جست‌وجو کرد نه اسکندریه. هنگام ظهور اسلام، جندی شاپور بهترین دوران خود را می‌گذرانده است. مدرسه مزبور که مهمترین مرکز پزشکی عصر به شمار می‌آمد محیطی با مرکز تجمع دانشمندانی با ملیت‌های گوناگون بود و سنت‌های پزشکی یونانی، هندی و ایرانی را با هم درآمیخته زمینه را برای پزشکی اسلامی آماده می‌کرد.»
دکتر مسعود کثیری، به نقل از یک مقاله